Ville d'eau et d'histoire du Vaucluse au caractère provençal, ancienne capitale du Comtat Venaissin, elle a gardé de cette époque des traces prestigieuses, vingt-deux monuments sont classés ou inscrits aux Monuments Historiques. Au coeur du centre ancien encore ceinturé de remparts et d’imposantes portes fortifiées, se trouvent quatorze hôtels particuliers; des petites chapelles; l'église romane Notre Dame de Nazareth; la tour Ferrande du XIIème siècle; la halle couverte de 1623; le donjon du château des comtes de Toulouse (ou tour de l’Horloge) avec panorama sur la plaine du Comtat et sur le mont Ventoux et pas moins de quarante fontaines. L'adjonction de "les Fontaines" date d'un arrêté du 18 mars 1936. Pernes a compté jusqu'à une centaine de fontaines, ce qui a justifié cet ajout. Il en reste aujourd'hui 40 car la source ne suffit plus à les alimenter toutes. Après les guerres de religion, la cité est frappée par plusieurs épidémies au cours des XVIème et XVIIème siècles. Certaines archives mentionnent 2500 victimes pour la seule année 1580. En 1720, la peste noire commence à remonter de Marseille à travers la Provence, toutes les précautions possibles sont prises en participant, comme toutes les communes de la région, à la construction du "mur de la peste", muraille en pierres sèches qui n’empêchera pas le fléau de se répandre. Toutes les portes sont fermées sauf la porte Notre Dame, on met en place des lieux de quarantaine. Grâce à ces dispositions, le registre paroissial dénombre seulement 122 décès en 1721, alors que d’autres villes perdent quasiment le quart de leurs habitants. L'épidémie prend fin en 1723, en remerciement à Saint-Roch, les Pernois restaurent la chapelle du saint patron des pestiférés.